22 de mayo de 2015

Un grupo multidisciplinar formado por equipos de investigación básica y clínica de diferentes centros nacionales e internacionales ha descrito la implicación del receptor de cannabinoides CB2 en los efectos tumorales de HER2 en cáncer de mama. El trabajo ha sido coordinado por los Drs. Cristina Sánchez y Manuel Guzmán(Universidad Complutense/Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre), y ha contado con la participación del equipo del Dr. José Fernández Piqueras(Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM/CSIC) integrado en el CIBER de Enfermedades Raras (U-749) y el Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz, ambos pertenecientes al ISCIII. El trabajo, titulado "Cannabinoid receptor CB2 drives HER2 pro-oncogenicsignaling in breastcancer", ha sido publicado enla prestigiosa revista Journal of theNationalCancerInstitute (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25855725Este enlace se abrirá en una ventana nueva).

El cáncer de mama es una de las principales causas de muerte en mujeres en países desarrollados. Este término engloba realmente distintas patologías desde el punto de vista de las características moleculares, el desarrollo de la enfermedad, el pronóstico de las pacientes y su tratamiento. Existe un subtipo de cáncer de mama que se caracteriza por presentar elevados niveles de la proteína HER2. Esta proteína desencadena respuestas en las células tumorales que llevan a su proliferación y supervivencia. Desde hace algo más de una década, las pacientes con este tipo de tumores reciben como tratamiento un medicamento (Trastuzumab/Herceptin) que bloquea selectivamente a HER2, frenando así las respuestas protumorales que induce esta proteína. Aunque este tratamiento ha mejorado considerablemente el pronóstico de las pacientes HER2+, muchas de ellas no responden a esta terapia y otro porcentaje significativo acaba desarrollando resistencias al mismo. Por este motivo es fundamental entender en detalle cómo funciona esta proteína para poder bloquear su función tumoral de la forma más eficaz posible.

Desde hace años se conoce que los cannabinoides (compuestos sintetizados por la marihuana) producen respuestas antitumorales en modelos celulares y animales de cáncer. En el caso concreto del cáncer de mama HER2+, estas respuestas se producen por la activación del receptor de cannabinoides CB2. Sin embargo, se desconocía hasta la fecha cuál era el papel de este receptor en la formación y progresión de tumores. Datos previos mostraban que el tejido tumoral de mama presentaba mayores niveles de CB2 que la mama sana, y que estos niveles eran todavía más elevados en los tumores más agresivos. Sin embargo, no se sabía si este aumento en CB2 era la causa de la formación de los tumores o de la mayor agresividad de los mismos, o un mecanismo de defensa del tejido frente al proceso tumoral. El trabajo que se publica ahora en la revista Journal of theNationalCancerInstitute arroja luz sobre esta cuestión y demuestra que el receptor de cannabinoides CB2, en ausencia de cannabinoides exógenos, promueve respuestas pro-tumorales. El estudio molecular exhaustivo de este efecto ha permitido demostrar que CB2 desempeña este papel de la mano de HER2. Concretamente los investigadores observan que HER2 controla los niveles de CB2 (los aumenta), que CB2 y HER2 se unen físicamente en las membranas de las células tumorales, y que estas estructuras heteroméricas activan mecanismos moleculares en el interior de las células que promueven su supervivencia y proliferación. Estas observaciones suponen el descubrimiento de un componente fundamental (y hasta ahora desconocido), el receptor CB2, de la maquinariaprotumoralde HER2. Como consecuencia de este trabajo, tanto el receptor CB2 como los heterómeros HER2/CB2 se postulan como nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer de mama HER2+. Por último, los investigadores han hecho un estudio a gran escala de los niveles de CB2 en muestras tumorales humanas (aproximadamente 700), y han encontrado una fuerte asociación entre niveles elevados del receptor en pacientes HER2+ y una menor supervivencia y mayor probabilidad de sufrir recaídas. Estos datos sugieren que la cantidad de CB2 en los tumores podría utilizarse como herramienta para valorar el pronóstico de las pacientes y decidir por tanto cuál es la mejor terapia para cada una de ellas.